非编码RNA

非编码RNA(Non-coding RNA)是指不编码蛋白质的RNA。其中包括rRNA，tRNA，snRNA，snoRNA 和microRNA 等多种已知功能的 RNA，还包括未知功能的RNA。这些RNA的共同特点是都能从基因组上转录而来，但是不翻译成蛋白，因此早期被称为“垃圾RNA”。随着对RNA研究的不断深入，人们发现，非编码RNA的突变或表达异常与许多疾病的发生密切相关，非编码RNA也越来越引起人们的关注。下面为大家简要介绍非编码RNA中的三个重量级成员——miRNA、lncRNA和circRNA。

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miRNA

（一）miRNA简介
        microRNAs（miRNAs）是一类真核生物内源性的具有调控功能的非编码单链RNA，其大小约20~25个核苷酸，进化上高度保守。miRNA 基因以单拷贝、多拷贝或基因簇等多种形式存在于基因组中，大部分定位于基因间区域，少数定位于内含子区域。

（二）miRNA的形成和作用机制
        miRNA的形成和与靶基因的互作关系如图一所示。初级miRNA（pri-miRNA）在细胞核内由RNA聚合酶 II或III转录产生，在核酸内切酶Drosha与双链RNA结合蛋白DGCR8形成的复合体的作用下pri-miRNA被剪接，生成长约70nt且带有3’端突出的茎环状pre-miRNA, 后者由Exportin-5在Ran-GTP配合下从核内运到胞浆。在胞浆内，pre-miRNA在Dicer酶作用下剪切成22bp的成熟双链miRNA。然后将miRNA募集到RNA诱导的沉默复合物（RISC）中，并通过多种机制调节蛋白质编码基因的输出。

miRNA与蛋白质编码基因的3'非翻译区（3'UTR）的相互作用被认为是miRNA的主要作用机制，其通常通过mRNA降解或通过翻译抑制导致蛋白质输出的降低。也有研究表明miRNA可以通过互补性与蛋白质编码基因的5'UTR相互作用，并引起靶向蛋白质的翻译抑制或激活。同样，miRNA也可以靶向编码序列并抑制靶基因的翻译。此外，一些miRNA可以与调节蛋白复合物相互作用，如Argonaute 2（AGO2）和FXR1，并间接上调靶基因的翻译

图一 miRNA的形成和与靶基因的互作关系示意图[1]

（三）miRNA的应用价值

既然miRNA可以通过多种途径影响靶基因的翻译进而影响蛋白的表达和生命活动的进行，我们可以充分将其利用起来来造福人类。当前miRNA的应用主要有以下几个方面：

诊断疾病发生时，病变组织或器官的miRNA表达谱会发生改变，呈现出疾病特异性的表达谱。利用这一点，我们可以做到诊断疾病的发生。例如不同肿瘤发生时，相应器官的miRNA表达谱显示出独特的类型。通过研究多种肿瘤组织中miRNA的差异表达情况，可以选出用于预测肿瘤类型的miRNA。

治疗 miRNA的改变可能是导致或者促进疾病发展的原因而非结果，那么人为对异常改变的miRNA含量进行人为干预，就有关缓解疾病症状。值得关注的是：目前关于外泌体研究的深入，为未来利用外泌体来靶向或者非靶向传递miRNA或者miRNA抑制剂提供了新途径。

预后利用miRNA也可以进行药物的疗效判断和疾病的预后判断。通过分离患者循环外泌体里的miRNA进行测序和QPCR分析，探究miRNA水平和患者预后（包括无进展生存期和总生存期）之间的关系，可以选出在单变量分析中与无进展生存期和总生存期显著相关的miRNA作为疾病预后的标志物。

其它 miRNA领域还可以开辟很多的应用，如miRNA跨界调控。我们可以从miRNA的角度考虑中草药的活性成分，寻找到类似“植物青霉素--MIR2911”的新的天然药物。在营养学领域，我们可以关注到被忽视的另一种基本营养成分--外源miRNA。

综上，miRNA作为基因表达调控的重要开关，能参与几乎所有生理病理活动。找到合适的研究miRNA的方法，鉴定miRNA的功能，将对于我们理解生理病理活动、开发应用miRNA提供巨大帮助。

lncRNA

（一）lncRNA简介

长链非编码RNA(Long non-coding RNA, lncRNA)是长度大于 200 个核苷酸的非编码 RNA。有研究表明, lncRNA 在剂量补偿效应、表观遗传调控、细胞周期调控和细胞分化调控等众多生命活动中发挥重要作用，成为继miRNA后的又一热门非编码RNA 。

（二）lncRNA作用机制

与miRNA比起来lncRNA算得上是个八面玲珑的高情商了，其作用范围广泛，机制非常复杂。lncRNA通过碱基互补配对能轻松与靶DNA、RNA序列结合，其丝带般的特点可以折叠形成二级或三级结构，轻松与多种蛋白质结合。

具体地如图二所示。lncRNA通过与基因组DNA靶点结合或招募染色质修饰物来调节顺式或反式基因表达。当lncRNA对其转录的同一等位基因的邻近基因产生影响时，lncRNA在Cis中起作用（图二A）。当涉及到对远距离基因调控时，lncRNA在Trans中起作用（图二B）。lncRNA可以包含结合色素修饰蛋白的功能域，这些功能域通过组蛋白的化学修饰介导基因调控。当蛋白与lncRNA结合时，基因的启动子从蛋白的DNA结合域释放，激活靶基因的转录（图二C）。

图二 lncRNA的作用机制示意图[2]

（三）lncRNA的应用

肿瘤预后 LncRNAs在癌症诊断和治疗是新兴的明星。大量的lncRNA被发现，他们在各种癌症中的表达模式，肿瘤特异性，及其在循环体液（血液和尿液）的稳定性，为癌症的诊断和治疗发展奠定了基础，可用于患者的预后。

生物标志物某些lncRNA已经作为临床试验的生物标志物。例如：lncRNA PCA3，其在前列腺癌的高表达和特异性，可在对应的前列腺癌的尿液判断严重程度，它也可以检测出尿液PCA3血清前列腺癌生物标志物PSA（前列腺特异性抗原）的优势，作为前列腺癌的无创性诊断。

circRNA

（一）circRNA简介

circRNAs(Circular RNAs，环形RNA分子)是一类不具有5' 末端帽子和3' 末端poly(A)尾巴，在mRNA前体加工过程中由于相邻外显子的反向剪接，使得基因的外显子序列反向首尾连接，并以共价键形成环形结构的非编码RNA分子。

（二）circRNA类型

目前发现的circRNA主要来源于基因外显子，但多项研究也表明circRNA的类型比想象的要复杂，可以来自基因组上多种基因结构。目前最常见的circRNA来源于外显子，其5'和3'末端共价连接，形成“头尾”连接的EcircRNA。EiciRNA是环状RNA的一种特殊亚型，存在于哺乳动物细胞中。EiciRNA由编码基因的外显子序列和内含子序列组成，不同于只由外显子序列组成的EcircRNA（图三A）。真核的剪接体内含子可以形成环状内含子RNA。在5'-外显子释放后，终端3'-OH攻击3'-剪接位点，产生ciRNA并释放3'-外显子（图三B）。作为一类特殊的内含子circRNA，tricRNAs在pre-tRNA剪接过程中产生。tRNA剪接核酸内切酶复合物通过识别pre-tRNA中的凸起 - 螺旋 - 凸起基序并在反密码子环内切除tRNA内含子，然后连接释放的末端，产生tRNA和tricRNA（图三C）。

图三不同类型的circRNA[3]

（三）circRNA的生物功能

circRNA顺式调控亲本基因的表达一方面，circRNA可以与RNA结合蛋白相互结合影响亲本基因mRNA的表达。另一方面，环状RNA形成过程中内含子间竞争性互补配对可以与线性RNA之间达成一种平衡，影响mRNA的表达，甚至蛋白翻译。

环状RNA发挥竞争性内源RNA—ceRNA的作用吸附microRNA 前面我们说到miRNA的主要作用机制与蛋白质编码基因的3'非翻译区（3'UTR）的相互作用，circRNA分子富含microRNA(miRNA)结合位点，在细胞中起到miRNA海绵( miRNA sponge)的作用，进而解除miRNA对其靶基因的抑制作用，升高靶基因的表达水平。

疾病的生物标注物环状RNA有较强的组织表达特异性，有研究者对肿瘤细胞外泌体circRNA测序发现，circRNA在外泌体中大量富集且于正常细胞相比差异很大，同时血清中肿瘤circRNAs的富集程度甚至与肿瘤的大小有关。表明环状RNA是未来疾病诊断和治疗的潜在靶点。