铁死亡（Ferroptosis）是 2012 年由哥伦比亚大学 Brent Stockwell 实验室发现的铁依赖性程序性细胞死亡，由过量堆积的过氧化脂质驱动激活；其形态特征、分子调控通路均区别于凋亡、坏死等其他细胞死亡类型，是当前肿瘤、器官损伤、免疫领域的热点研究方向。
细胞内存在多条防御通路拮抗铁死亡：经典通路中 GPX4 利用谷胱甘肽（GSH）清除脂质过氧化物，抑制铁死亡发生；FSP1 则通过生成还原型辅酶 Q10（CoQ10H₂），介导肿瘤细胞抵抗铁死亡。2026 年 10 月 6 日，两项来自国内团队的突破性成果同期发表于Cell，分别解锁 GSH 非经典铁死亡抵抗通路与肿瘤微环境中 T 细胞铁死亡的代谢调控新机制。
研究一：Cell｜谷胱甘肽不依赖 GPX4，通过 FSP1 抑制铁死亡，发现全新铁死亡抵抗通路
论文题目：A non-canonical function of glutathione to suppress ferroptosis via FSP1 通讯作者：山东大学初波教授、东南大学柴人杰教授、山东大学冯世庆教授、中科大于璐研究员、山东大学周恒星副教授
过往认知认为，谷胱甘肽（GSH）只能作为 GPX4 的底物发挥抗氧化功能。本研究颠覆这一观点，证实GSH 存在独立于 GPX4 的铁死亡保护功能：直接通过 FSP1 抑制铁死亡，为 GPX4 缺失相关疾病提供全新靶点思路。
研究思路与关键实验
- 代谢组初筛：对比铁死亡敏感 / 耐药细胞代谢谱，发现 RSL3 处理后，敏感细胞 GSH 显著下降，耐药细胞 GSH 维持稳定甚至上调。
- GPX4 剔除验证：借助 CRISPR-Cas9 构建 GPX4 全敲细胞系，外源性补充 GSH 仍可保护细胞、降低脂质过氧化；同时在肝脏缺血再灌注（IRI）小鼠体内模型，于肝脏 GPX4 敲低小鼠中验证 GSH 的保护效应。研究通过 CBS/CTH 通路抑制、GGT 敲低、FENIX 体外实验等，排除其他代谢通路、非酶促反应干扰。
- 全基因组 CRISPR 筛选锁定核心效应蛋白 FSP1：在 RSL3+GSH 处理体系下筛选 GSH 保护作用必需基因，结合基因敲除 / 回补、FSP1 特异性抑制剂 iFSP1、平行对照抑制剂验证特异性；利用 Fsp1 全身敲除小鼠、肝脏特异性 FSP1 敲低动物模型完成体内功能验证。
- 分子互作与机制解析：BSO 抑制 GSH 合成或 GCLC 敲除会降低 CoQ10H₂水平，补充 GSH 可回补表型；LC-MS 检测氧化型 GSSG 生成，生物素下拉、SPR 证实GSH 与 FSP1 直接结合；通过位点突变定位 GSH 结合关键氨基酸，EPR 检测半醌自由基，证明该泛醌还原过程不依赖 FAD-NAD (P) H 经典电子传递轴。
机制总结
FSP1 利用 GSH 催化生成还原型泛醌，清除脂质过氧化物，阻断铁死亡。抑制 FSP1 可完全消除 GSH 的这一保护效应。 通俗理解：GSH 不止拥有 GPX4 这一套 “抗氧化灭火器”，还可激活 FSP1 作为第二套独立灭火系统。两套通路并行保护细胞膜脂质稳态；即使 GPX4 通路受损，GSH 仍能依靠 FSP1 维持细胞存活，解释了长期以来 “GPX4 缺失细胞仍具备铁死亡抵抗能力” 的悬而未决现象。
该研究提示，靶向 GSH 代谢通路，无论疾病是否依赖 GPX4，均具备治疗潜力。
研究二：Cell｜肿瘤抢夺维生素 B2，诱发 T 细胞铁死亡，限制抗肿瘤免疫
论文题目：Cancer competition for vitamin B2 creates metabolic checkpoint for T cell ferroptosis 通讯作者：广州医科大学边英杰团队
肿瘤代谢重编程不仅支撑自身增殖，还会重塑免疫抑制微环境，肿瘤细胞与 T 细胞争夺营养物质，直接损伤抗肿瘤免疫应答。本研究揭示VB2（核黄素）竞争是驱动 T 细胞铁死亡的关键代谢检查点，为 CAR-T 细胞疗法代谢改造提供新方向。
核心发现与机制
VB2 是 FMN、FAD 的前体，是大量代谢酶的必需辅因子。哺乳动物依靠 SLC52A 家族转运蛋白摄取 VB2；小鼠仅表达 SLC52A2 与 SLC52A3。 团队搭建 CareSLCs 筛选平台，鉴定出SLC52A3 介导的 VB2 摄取是 T 细胞发挥抗肿瘤功能必不可少的条件。
- T 细胞：SLC52A3 缺失→VB2 摄入不足→线粒体呼吸受损、GSH 再生障碍，引发线粒体自噬、不稳定铁蓄积、脂质过氧化，最终触发 T 细胞铁死亡，丧失杀伤肿瘤能力。
- 肿瘤细胞：优先启用 SLC52A2 转运体抢夺微环境内 VB2，与 T 细胞形成营养竞争，“扣押” VB2 造成 T 细胞 VB2 匮乏。敲除肿瘤 SLC52A2，可在免疫健全小鼠体内显著恢复 T 细胞功能，且不会明显影响肿瘤自身生长。
临床数据提示：肿瘤高表达 SLC52A2，和 T 细胞功能缺陷、患者不良预后显著相关；膳食 VB2 摄入与癌症风险降低存在关联。补充 VB2 或在 CAR-T 细胞中过表达 SLC52A3，可显著提升 CAR-T 体内抗肿瘤效果。
两篇 Cell 同期聚焦铁死亡，分别从细胞固有铁死亡抵抗通路和肿瘤免疫微环境 T 细胞铁死亡两大方向实现重大突破，拓展铁死亡在器官损伤、肿瘤免疫治疗领域的转化前景。
铁死亡机制研究高度依赖 CRISPR 基因编辑、代谢组、蛋白互作（SPR/IP）、动物疾病模型、脂质过氧化检测等实验技术。普拉特泽生物可提供 CRISPR 敲除细胞构建、基因载体构建、WB/IP、质谱代谢组、动物造模与病理检测等一站式科研实验服务，助力广大科研工作者开展铁死亡、肿瘤免疫相关课题研究。
