研究背景：HFpEF 的临床治疗困境
射血分数保留心衰（HFpEF）好发于老年、肥胖、女性人群，特点是射血分数正常，但心肌舒张充盈受损。传统 RAS 通路抑制剂（ACEI/ARB）对 HFrEF 疗效明确，但对 HFpEF 获益有限，提示存在非经典发病通路。
既往认为 AGT 仅仅是 AngII 的合成前体，本研究提出科学假设：肝源性 AGT 可作为循环信号分子，不依赖 AngII，直接调控心脏微血管，介导 HFpEF 进展。
HFpEF 是多因素驱动疾病：微血管损伤、慢性炎症、心肌纤维化、心肌细胞适应不良、代谢线粒体异常共同造成心肌僵硬、舒张功能障碍。
研究技术路线
- 建模：HFD+L‑NAME 构建 HFpEF 小鼠，发现肝脏与血浆 AGT 显著升高；
- 肝细胞特异性敲除 AGT（hepAGT‑/‑），可改善小鼠舒张功能；
- 氯沙坦阻断 AngII 通路，无法复制保护效果，证实存在非 AngII 依赖机制；
- 机制：心脏内皮通过 LRP2 受体摄取肝源 AGT，抑制 GATA2/Pim3 通路，损伤微血管生成；
- 药物验证：天然小分子 18β‑GA 抑制肝脏 AGT，改善 HFpEF 表型。
核心实验发现
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HFpEF 模型中 AGT 上调 HFD+L‑NAME 小鼠射血分数保留，但舒张功能受损，肝脏及循环中 AGT 表达显著升高。
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敲除肝 AGT 改善舒张功能，氯沙坦却无效 hepAGT‑/‑小鼠循环 AGT 大幅下降，舒张功能得到挽救，心衰标志物 ANP/BNP 下调；雌雄小鼠均可观察到保护效果。
氯沙坦（ARB）虽能够降压、减轻心肌肥厚，但不能修复微血管、改善舒张功能。
代谢、纤维化、炎症无法解释该差异，研究聚焦心肌微血管损伤。
- 肝源 AGT 经内皮 LRP2 抑制 GATA2/Pim3，损伤微血管新生 hepAGT 敲除可以提升心肌微血管密度；体外实验证实，低 AGT 的肝细胞上清可恢复内皮细胞成管能力。 转录组筛选出核心通路GATA2‑Pim3，GATA2 直接调控 Pim3 启动子，是内皮血管生成的关键。
LRP2 为心脏内皮细胞膜上摄取 AGT 的受体。体外敲低 LRP2 可阻断 AGT 摄取，恢复内皮成管；体内利用 AAV 靶向敲低内皮 LRP2，小鼠心脏 AGT 蓄积减少，GATA2/Pim3 通路恢复，微血管增加，舒张功能显著好转。
- 微血管修复改善心肌钙循环，小分子药物验证靶点 肝 AGT 或内皮 LRP2 敲除后，受磷蛋白 PLN 磷酸化水平升高，解除对 SERCA2a 钙泵的抑制，促进心肌钙回收舒张；SERCA2a、Titin 总蛋白无明显改变（为相关性证据，未做必要性验证）。
中药来源小分子18β‑GA可抑制肝脏 AGT 表达。动物给药后，血浆 AGT 降低，心肌微血管增多，舒张功能障碍得到改善，证实肝 AGT 具备药物靶点潜力。
局限：18β‑GA 特异性有限，本研究仅做早期干预，未评估疾病逆转治疗。
总结、创新与不足
全新肝‑心通讯轴：肝脏分泌 AGT 入血→心脏内皮 LRP2 摄取→抑制 GATA2/Pim3→微血管生成受损→心肌舒张障碍，该过程独立于 AngII。
✅创新点
- 重新定义 AGT：不仅是 AngII 前体，还是肝源循环信号分子；
- 发现肝‑心通讯新模式，肝脏通过循环 AGT 调控心脏微血管稳态；
- 解释临床现象：ARB 阻断 AngII 但不阻断 AGT，所以无法改善 HFpEF 微血管损伤；
- 提供潜在干预靶点，18β‑GA 为 HFpEF 药物开发提供新思路。
⚠️局限性
- 缺少 HFpEF 人群队列验证，人体中肝 AGT 与疾病的关联尚不明确；
- HFD+L‑NAME 动物模型不能完全模拟人类 HFpEF 的高度异质性；
- PLN 磷酸化改善舒张仅为相关性证据；18β‑GA 存在脱靶效应。
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整理自文献《Loss of Hepatic Angiotensinogen Attenuates Diastolic Dysfunction in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction》
