衰老如何重塑疾病耐受与感染结局（一）

免疫系统的状态是宿主存活的关键决定因素，它使宿主能够抵抗感染并维持组织完整性。宿主有两种路径来防御病原体：抵抗力和耐受性^[1,2]。传统的免疫策略侧重于通过杀灭病原体来降低载量，而疾病耐受 (Disease Tolerance) 则描述了宿主在特定病原体负荷下维持生理功能、减轻组织损伤的能力，这在数学模型上体现为健康状况随病原负荷下降的斜率变化^[3]。这种不以消灭病原体为唯一目的、转而追求宿主生理平衡的策略，被称为合作防御策略(Cooperative Defense Strategies)^[4]。

这些曾经保护我们的防御反应，反而在生命后期可能导致健康衰退。George C. Williams曾在1957年提出拮抗多效性 (Antagonistic Pleiotropy, AP) 理论^[5]。该理论指出，某些在生命早期 (如生殖期) 有助于个体生存或繁衍的遗传性状，由于自然选择压力在生命后期的减弱，往往会积累负面效应，从而在老年阶段显示出对宿主的不利影响，导致慢性炎症或组织退化。已有大量研究显示，免疫抵抗 (Resistance, 即通过降低病原体负荷来保护自身) 就具有这种年龄依赖的功能反转^[6,7]，但疾病耐受机制是否也受制于这一演化权衡，目前尚不清楚。

美国索尔克研究所 (Salk Institute) 的Janelle S. Ayres教授团队于2026年1月24日在Nature发表了题为Disease tolerance and infection pathogenesis age-related tradeoffs in mice的研究论文，他们利用混合微生物脓毒症模型和50%致死剂量 (LD50) 为基础的框架来定义衰老如何改变合作防御策略和疾病耐受性，发现Foxo1-Trim63轴在年轻宿主中介导保护性心脏耐受程序，但在老年宿主中驱动致病性重塑，揭示了小鼠中疾病耐受性与感染致病机制的存在年龄相关的反转。

主要发现

① 在相同病原负荷下，年轻死亡小鼠以心脏肥大和心衰为特征，而老年死亡小鼠则表现为心脏萎缩与严重的肾功能衰竭

② FoxO1-Trim63信号轴在年轻小鼠中通过抑制心脏肥大维持疾病耐受，但在老年小鼠中驱动心脏萎缩

③ 抑制FoxO1或MuRF1能显著提升老年小鼠脓毒症的存活率，但对年轻个体作用相反

   实验结果

1. 年龄影响脓毒症疾病的发展轨迹

作者首先利用半数致死剂量 (50% Lethal Dose, LD50) 研究框架，在12周龄 (年轻组) 与75周龄 (老年组) 小鼠中建立了革兰氏阴性菌大肠杆菌 (Escherichia coli, E. coli) 和革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus, S. aureus) 1:1混合感染的多微生物脓毒症模型，以此模拟临床最常见的复杂感染环境。实验结果观察到，年轻组与老年组小鼠在面对相同病原体压力时，其半数致死剂量均稳定在1×10⁸ CFU左右，两者生存曲线呈现出高度的一致性 (fig. 1a-b)，这表明衰老并未显著改变宿主清除病原体的免疫抵抗能力。然而，通过监测感染过程中的临床症状与体温变化所绘制的健康轨迹显示 (fig. 1c-d），两组宿主的疾病轨迹在感染后发生了显著的年龄依赖性分化：年轻小鼠表现为能够全程维持生理稳态的“耐受型”轨迹，而老年幸存者则表现为先经历剧烈发病期，后再缓慢回归基线的“恢复型”轨迹。这一现象有力地证明了，尽管病原体负荷相同，不同生命阶段的个体在应对感染压力时采取了截然不同的生理适应路径。

进一步地，团队从组织病理学角度分析了导致死亡的不同病理进程。年轻死亡小鼠的所有关键器官，包括肝、脾、肾、肺及心脏，均表现出极其严重的充血现象，提示其循环系统完整性受损；相比之下，老年死亡小鼠虽然在肝、脾、肾中也观察到淤血，但其严重程度显著低于年轻组 (fig. 1f）。值得注意的是，心脏的表型差异最为显著：年轻组表现为明显的淤血(大箭头)、间质水肿 (*) 以及白细胞浸润 (小箭头)，而老年组则呈现出严重的心脏萎缩趋势，且伴随不同的心肌细胞形态改变 (fig. 1e）。提示年轻与老年个体在脓毒症晚期经历着完全不同的器官衰竭轨迹。

同时，团队检测了一系列临床相关的生物标志物并对心脏组织进行了转录组分析。结果显示，老年死亡小鼠表现出更高水平的尿素氮 (BUN) 和肌酐 (Creatinine），反映其肾损伤程度更为严重；而年轻死亡小鼠的心肌损伤标志物肌钙蛋白I (Troponin I) 及反映心力衰竭的B型利钠肽 (B-type Natriuretic Peptide, BNP) 水平则显著高于老年组 (fig.1g-m），这与观察到的心脏重塑表型 (fig. 1n-p) 高度契合，即年轻组心脏重量标准化后显著增加，而老年组则呈现显著的萎缩态势。RNA-seq分析进一步揭示了这种极化现象的分子基础，年轻组富集了肌肉拉伸反应和心肌形态发生相关基因，而老年组则显著富集泛素化和自噬性细胞死亡通路。这些多维度的定量数据系统论证了脓毒症诱导的心脏与肾脏损伤在不同年龄宿主中存在明显差异。

2. FoxO1 维持年轻宿主的疾病耐受性

为了解析年龄相关性的心脏表型改变机制，作者对年轻及老年小鼠在不同存活状态下的心脏组织进行了RNA-seq分析，根据差异筛选的韦恩图与热图，锁定了316个在年轻存活者心脏中特异性上调的基因 (fig. 2a-b)。KEGG通路富集分析进一步揭示，FoxO信号通路是其中富集最为显著的代谢与存活调控路径 (fig. 2c)，且定量PCR证实了心脏Foxo1的诱导表达仅特异性地出现在年轻存活组中，而在老年组或死亡组中均未见明显上调 (fig. 2d)。这一发现明确了Foxo1在心脏中的特异性高表达与年轻宿主的生存优势密切相关，提示Foxo1可能是介导年轻个体疾病耐受的关键分子开关。

为测试Foxo1对年轻宿主感染防御的重要性，作者用低剂量多微生物脓毒症 (LD10) 感染年轻小鼠，并用细胞通透性FoxO1抑制剂进行处理。结果发现抑制FoxO1活性显著增加了年轻小鼠对感染的易感性，导致其致死率与发病率剧增，且这一过程并不依赖于病原体负荷的改变 (fig. 2e)。进一步的病理评估显示，FoxO1活性的丧失直接导致年轻小鼠出现了原本仅在严重脓毒症中可见的心脏肥大、心肌充血及水肿，并伴随肌钙蛋白I、尿素氮及半乳糖凝集素-3 (Galectin-3) 等心脏损伤标志物的显著升高 (fig. 2g-l)。以上结果证实了FoxO1活性在年轻宿主防止心脏负性重塑及维持疾病耐受中起重要作用。

进一步检测其他生化指标，发现使用FoxO1抑制剂并未加剧感染引起的肝损伤，其转氨酶水平与对照组相比保持平稳 (fig. 2m-n)；但肾脏损伤标志物BNP的浓度升高 (fig. 2o)；这似乎与感染无关，因为未感染的小鼠使用FoxO1抑制剂也显示出肾脏损伤的迹象，意味着FoxO1对肾脏的调节可能部分独立于感染应激。综上，FoxO1在脓毒症期间的防御重点在于心脏，它对于维持年轻宿主面对细菌感染的疾病耐受性是必要的。

接下来作者使用了心肌细胞特异性敲除Foxo1 (Foxo1 Myh6 cre+) 的小鼠模型进行验证，重现了药理学抑制的结果。心肌细胞缺失Foxo1的年轻小鼠在面对低剂量感染时表现出剧烈的生存率下降，且其心脏形态呈现出明显的病理性肥大与结构改变 (fig. 2f、p-r)。生化检测再次确认了条敲年轻小鼠感染后肌钙蛋白I、BNP、半乳糖凝集素3和BUN水平的显著升高 (fig. 2s-x)。药理学与遗传学的双重验证，证明了心肌内源性的FoxO1对于年轻宿主抵抗脓毒症病理性重塑及存活至关重要。

Fig. 2: Cardiac Foxo1 is necessary for disease tolerance in young hosts

3. Trim63 维持年轻宿主的疾病耐受性

紧接着作者研究了FoxO1的下游机制。通过对年轻小鼠未感染组与LD50挑战后的存活组及死亡组进行心脏FoxO1靶基因的转录组表达谱分析，作者将差异表达基因划分为四个类别，并发现第二类基因中肌萎缩相关基因Trim63和Fbxo32在年轻存活者的心脏中表现出明显的转录上调(fig.3a)，它们分别编码肌肉特异性 E3 泛素连接酶MuRF1和Atrogin1，负责对标记蛋白进行降解，在肌肉重塑过程中转录上调。定量PCR验证进一步证实，这种诱导模式在老年宿主或年轻死亡组中均不存在 (fig. 3b-c)，且FoxO1抑制剂预处理能有效阻断脓毒症对这两种基因的诱导表达 (fig. 3d-e)。

为了验证Trim63效应蛋白Atrogin1在年轻宿主感染防御中的重要性，团队构建了Trim63缺陷型小鼠模型，他们发现，年轻Trim63缺陷型小鼠在接种低剂量多菌性脓毒症时表现出高度易感性，其生存率显著低于野生型对照组 (fig. 3f)。病理学与生化分析揭示，Trim63的缺失导致受感染小鼠的心脏发生了严重的几何结构改变、重量增加及间质水肿，并伴随循环系统中肌钙蛋白I、尿素氮及半乳糖凝集素-3等心肌损伤指标的显著升高 (fig. 3g-l)，甚至影响肾脏与肝脏的功能稳态 (fig. 3m-o)。

由于 Trim63 也在骨骼肌中表达，团队在补充材料 (Extended Data Fig. 9a–d) 评估了骨骼肌中Trim63在脓毒症模型中的影响情况。结果显示，Trim63在骨骼肌中的表达水平及其对肌肉体积的调控与感染结局并无关联。提示脓毒症诱导的FoxO1对Trim63和肌肉大小的调控特异性地作用于心肌。结合转录组特征与表型验证，证实了Trim63是介导年轻宿主对全身细菌感染应答中疾病耐受、防止心脏病理性损伤的关键效应分子。