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“造娃”，准备工作不可少。

最新研究表明：

父系基因不仅决定了子代的性别，

还决定了子代的代谢表型。

文章题目：Angiogenin mediates paternal inflflammationinduced metabolic disorders in offspring through sperm tsRNAs

期刊：Nature Communications（IF = 14.919）

【背景芝士】

已经报道，来自患有炎症的父系小鼠的后代表现出生长、肝再生和免疫反应的改变。但是，目前还不清楚“精子RNA密码”是否介导了后代表型的炎症重编程。

【研究结论】

本文通过严谨的统计实验设计，证明了：炎症父系的后代表现出糖耐量受损和脂肪质量升高，而Ang缺失消除了后代的代谢紊乱。Ang介导的5’-tsRNAs的生物发生是精子RNA“编码签名”的建立，和父系炎症诱导的后代代谢紊乱所必需的。

【结果精读】

一、父亲的炎症诱发后代的代谢紊乱

首先，检测炎症（LPS诱导，Inf）雄鼠后代与正常雄鼠后代的表征：8周后，Inf组体重显著高于正常组；但是，胰岛素耐受性试验(ITT)和丙酮酸耐受性试验(PTT)结果无显著差异。另外，Inf组脂肪-肌肉比例显著升高，脂肪细胞的平均横断面面积显著增加；Inf组与正常组腓骨肌的质量没有显著差异，但在跑步机试验中炎症后代表现出较低的运动能力。

综上，炎症后代发展为肥胖和代谢综合征表型。

因为骨骼肌是葡萄糖摄取的主要部位，参与调节葡萄糖稳态。接下来研究骨骼肌中葡萄糖摄取的改变——检测腓肠肌的葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)的表达和分布：

组化：Inf组肌细胞膜GLUT4含量明显降低；

RNA-seq：差异表达基因主要富集在代谢通路中，包括：2型糖尿病、胰岛素信号通路和JAK-STAT信号通路。

二、Ang对父亲炎症引起的代谢紊乱至关重要

Ang在睾丸、附睾头和精子发育成熟的附睾尾的表达水平：LPS处理24 h后，Ang在附睾头表达上调，睾丸和附睾尾表达不上调；附睾头中，Ang蛋白水平也有上调。Ang在父系炎症性代谢紊乱中的潜在作用，利用Ang+/+ Con、Ang+/+Inf、Ang-/-Con和Ang-/-Inf模型，将这些小鼠与正常雌性小鼠交配，然后检测其后代的代谢参数：Ang+/+ Inf雄性小鼠体重略有增加，但和Ang+/+ Con比显著增加；Ang+/+ Inf雄性小鼠脂肪-肌肉比例显著升高，但是Ang-/-Inf雄性小鼠没有表达除葡萄糖耐受性差异；腓肠肌质量没有显著差异，但是，跑步机试验：Ang+/+ Inf F1小鼠显示出较低的跑步机跑步能力，而Ang-/-Inf雄性小鼠没有表现出任何明显的代谢异常或运动功能受损。

综上，Ang对于父亲炎症引起的后代代谢紊乱至关重要。

三、炎症和Ang突变改变了尾精子tsRNA谱

炎症和Ang缺失是否会影响精子中的tsRNA组成呢？小RNA深度测序：炎症诱导5’ –tsRNAs组分微量增加，Ang缺失能导致5’ –tsRNAs组织明显减少。即：炎症和Ang缺失都会影响个体精子的5’–tsRNAs的表达。

由于30-35nt的5’- tsRNA在成熟小鼠精子中极为丰富，继续深入分析：

在30-35 nt的5’- tsRNA中，与Ang+/+ Con小鼠相比，Ang+/+ Inf小鼠中88个5’-tsRNA表达水平升高，17个基因表达水平降低；而Ang的缺失几乎完全恢复了炎症对精子5’- tsRNA的影响，包括来自细胞核和线粒体编码的tRNAs。炎症诱导的tsRNA的突出例子包括5’- tsRNA-Gly-GCC、5’-tsRNA-iMET-CAT和5’-MT-tsRNA-VAL-TAC，它们的丰度显示增加了2 - 3倍，而Ang缺失后又降低到基线水平；Northern blot分析：5’- tsRNA-Gly-GCC水平的变化与前面一致。

综上，炎症诱导的精子tsRNA组成发生显著变化，Ang缺失可以阻断炎症对精子5-tsRNA谱的影响。

四、小鼠中RIPK1的缺失导致mTORC1的过度激活、

溶酶体缺陷以及RIPK3和CASP8的积累

评估精子tsRNA是否能将父代的信息传递给后代，进行精子RNA注射方案：Ang+/+ Inf组的糖耐量受损，GTT检测结果表明：与Ang+/+ Con和Ang-/-Con对照组相比，葡萄糖水平明显升高；相反，Ang-/-Inf组未表现出相对于Ang+/+ Inf组的代谢紊乱，而表现出与Ang+/+ Con和Ang-/-Con及对照组相似的代谢紊乱模式；Ang+/+ Inf组体重微弱增加，但Ang-/-Con组和对照组显著增加；与前面一致，与Ang+/+ Con、Ang-/-Inf和Ang-/-Con及对照组相比，Ang+/+ Inf子代也显示出更高的脂肪-肌肉质量比。

总之，注射30-40nt RNA片段的结果强烈表明，炎症雄性鼠中Ang缺失会破坏精子RNA诱导后代代谢表型的能力。

接下来，通过合成了表达最高的5’- tsRNA组合，其丰度在炎症小鼠精子中显示增加，而在精子中通过Ang缺失降低到基线水平，研究它们是否能模拟内源性精子tsRNA的功能：精子RNA组糖耐量受损，GTT检测结果表明：与重组RNA组、合成tsRNAs组及对照组相比，其葡萄糖水平明显升高；与重组RNA、精子RNA和对照组相比，合成的tsRNAs注射组的子代表现出更高的体重；合成tsRNAs和精子RNAs组的小鼠显示出脂肪-肌肉比率升高。

综上，注射合成的tsRNA可以部分诱导后代的代谢表型。

总之，炎症父系的后代会表现出糖耐量受损和脂肪质量升高的代谢紊乱表型，而Ang缺失可以消除这种表型。换句话说，父亲的精子RNA有可能会影响下一代的胖瘦体型！各位准备要一胎二胎三胎的男孩纸们可要注意了哦：

为了后代不肥胖，

积极消炎保健康！