细胞铁死亡的机制介绍由普拉特泽生物整体课题平台总结分享，细胞铁死亡（Ferroptosis）是一种新型的、铁依赖性的程序性细胞死亡方式，近年来在生物学和医学研究领域中引起了广泛关注。

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铁死亡的主要特征是铁离子依赖的脂质过氧化物的积累，这一过程与多种疾病的发生和发展密切相关，如神经退行性疾病、肿瘤、动脉硬化、糖尿病和急性肾损伤等。

（一）铁死亡的主要机制

铁死亡的发生机制复杂，涉及多个生物分子的相互作用和调控网络。以下是铁死亡的主要机制：

『铁代谢紊乱‌』：

血液循环中的Fe³⁺与转铁蛋白结合并运输到细胞中，通过转铁蛋白受体1进入细胞后被还原为Fe²⁺，并释放到胞质的不稳定铁池（LIP）中。
Fe²⁺具有不稳定性和高反应活性，通过芬顿反应产生羟自由基，这些自由基直接与细胞膜和质膜中的多不饱和脂肪酸反应，产生大量脂质活性氧（ROS），导致细胞死亡。

‌『氨基酸抗氧化系统失衡‌』：

生理条件下，system XC-由溶质转运家族7A11（SLC7A11）和SLC3A2组成，将胱氨酸运输至细胞内并被还原为半胱氨酸，用于合成细胞内主要的抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）。
GSH是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的一个必要辅因子，可将还原型GSH转化为氧化型GSH，同时还原脂质过氧化物，从而减轻氧化应激损伤。因此，system XC-和GPX4是铁死亡氨基酸代谢中的重要调控靶点。

『脂质过氧化物集聚‌』：

脂质过氧化物集聚是铁死亡的核心机制。铁死亡过程中，多不饱和脂肪酸如花生四烯酸（AA）或肾上腺酸（AdA）是最容易发生氧化反应的脂质。
这些脂质受三种合成酶调控：乙酰辅酶A合成酶长链家族4（ACSL4）将AA或AdA催化为相应的辅酶A，然后溶血卵磷脂酰基转移酶3（LPCAT3）将其酯化为磷脂酰乙醇胺（PEs），最后经脂肪氧合酶氧化为脂质过氧化物。

（二）铁死亡的形态学和生化特征

▲铁死亡在形态学和生化特征上表现出独特的标志：

形态学特征‌：铁死亡会导致细胞线粒体萎缩变小，嵴减少甚至消失，膜密度增高，细胞膜断裂和出泡，细胞核形态变化不明显。

生化特征‌：铁死亡表现为脂质过氧化增高，ROS升高，铁离子聚集，以及GPX4活性下降。

铁死亡的检测方法

▲为了验证铁死亡的发生，可以通过多种检测方法进行确认：

○形态学检测‌：观察细胞线粒体的形态变化，如线粒体变小、膜密度增加等。

‌○脂质过氧化物检测‌：使用特异性荧光探针（如DCHF-DA）进行半定量分析，或通过ELISA和TBAR检测脂质ROS下游副产物（如4-HNE蛋白质加合物和MDA）。

‌○铁离子水平检测‌：使用比色反应检测铁离子水平，如使用菲洛嗪等化合物。

○线粒体膜电位检测‌：使用探针如JC-1和JC-10检测线粒体膜电位的变化。

‌○分子水平检测‌：通过Western Blot和PCR等方法检测细胞内相关因子的变化，如GPX4、GSH、转铁蛋白和转铁蛋白受体1等。

（三）铁死亡的研究意义

铁死亡作为一种新型的细胞死亡方式，在疾病的发生和发展中起着重要作用。通过揭示铁死亡的详细调控机制，可以开发新的铁死亡特异性标志物检测技术，为疾病的治疗提供新的思路和策略。例如，在肿瘤治疗中，通过激活或抑制铁死亡来干预肿瘤的发展，已成为一种潜在的治疗手段。

综上所述，铁死亡是一种复杂的细胞死亡方式，涉及铁代谢紊乱、氨基酸抗氧化系统失衡和脂质过氧化物集聚等多个机制。通过深入研究铁死亡的机制，可以为相关疾病的治疗提供新的科学依据和治疗方法。

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