细胞铁死亡概述【附视频教程】

看过电视剧《西游记》的各位都知道，

几乎剧中的每个妖怪都想吃唐僧肉以求长生不老。

古代帝王被称为万岁，

也无一不希望自己永生不死，

江山代代相传，

始皇帝曾派三千童男女东渡寻求仙药以求长生。

死亡是人类永恒的话题，

司马迁曾说“人固有一死”，

的确，每个人打出生之日起便注定是必死之身，

生死乃天道循环。

细胞生命的终结亦是细胞死亡，细胞死亡是生命现象不可逆停止及生命的终结。
随着医学生物领域研究的日新月异，除了坏死以外，科学家们陆续发现了其他细胞死亡形式，大致可分为程序性细胞死亡包括细胞凋亡、细胞焦亡和自噬，以及非程序性细胞死亡包括副凋亡、细胞有丝分裂灾难和胀亡等。2012年，Dixon等正式提出并命名了一种区别于细胞凋亡、细胞焦亡、细胞自噬的新的细胞死亡形式：铁死亡！

铁死亡相关特征

形态学特征：超微结构显示，铁死亡时细胞膜断裂和出泡，线粒体萎缩、线粒体脊减少甚至消失、膜密度增加、细胞核形态正常，但缺乏染色质凝集；电镜下观察到胞内线粒体变小、膜密度增高。

生物学特征：活性氧、铁离子聚集，激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）系统，胱氨酸摄取减少、谷胱甘肽耗竭，抑制systemXc-；

基因水平：主要受到核糖体L8（RPL8）、铁反应元件结合蛋白（IREB2），ATP合成酶F0复合体亚基C3（ATP5G3）、三四肽重复结构域35（TTC35）、柠檬酸合成酶（CS）、酰基辅酶A合成酶家族成员2（ACSF2）以及受代谢、储存基因TFRC、ISCU、FTH1、FTL、SLC11A2的调节。

铁死亡的实质是细胞内脂质氧化物代谢障碍，在铁离子催化作用下代谢发生异常，当细胞抗氧化能力减弱，脂质活性氧堆积，使细胞内氧化还原失衡，诱导细胞死亡。

铁死亡部分机制

抑制GPX4诱导铁死亡：GPX4 能降解小分子过氧化物和某些脂质过氧化物，抑制脂质过氧化。研究发现，若细胞中 GPX4 表达下调则会对铁死亡更敏感；相反，若上调 GPX4 的表达，则会产生对铁死亡的耐受。因此，将GPX4抑制后将诱导细胞发生铁死亡。

抑制胱氨酸谷氨酸转运受体 (systemXC-)诱导铁死亡：通过systemXC-，谷氨酸与胱氨酸以1:1比例交换，因此，谷氨酸的水平会影响到systemXC- 的功能。细胞外高浓度的谷氨酸会抑制systemXC-从而诱导铁死亡。敲除systemXC-的小鼠由于细胞外谷氨酸水平减少，可以防止神经毒性损伤。

p53介导铁死亡：p53是一种抑癌基因，通过下调systemXC-组分SLC7A11的表达抑制细胞对胱氨酸的摄取，导致谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，削减细胞抗氧化能力，增强细胞对铁死亡的敏感性。同时，研究发现，在人肿瘤细胞中SLC7A11过度表达，这种过表达能够抑制活性氧诱导的“铁死亡”，同时削弱p53 3KR介导的对肿瘤生长的抑制作用。

铁死亡机制

检测指标

铁水平检测：可以使用PGSK探针，流式细胞术或共聚焦显微镜检测细胞内铁含量的细胞膜透性染料；或者使用Iron Assay Kit检测细胞、组织中的铁水平；

活性氧水平：细胞内活性氧和脂质活性氧通过流式细胞术使用DCFH-DA和C11-BODIPY 荧光探针检测；

qRT-PCR/WB检测：检测与铁死亡相关的蛋白表达，如PTGS2、NOX1、FTH1、COX2、GPX4、ACSL4等，其中COX2、ACSL4、PTGS2、NOX1在铁死亡细胞中表达上调，GPX4、FTH1在铁死亡细胞中表达下调；

透射电镜直接观察细胞形态；

线粒体观察：向细胞内转染LifeAct-GFP荧光蛋白，一段时间后用有丝分裂追踪器观察线粒体形态。

铁死亡与疾病的关系

4.1 铁死亡与肿瘤

铁死亡在有关肿瘤的研究中成为近几年的热点之一。通过提高erastin衍生物的溶解度、分离度以及效价，其中的某些衍生物在异种移植肿瘤中已经初见成效。纳米颗粒诱导铁死亡也在异种移植研究中得到了证实。肿瘤抑癌基因p53能抑制 SLC7A11（systemXC-的组成部分），在某些情况下也能够诱导铁死亡的发生；核转录因子Nrf2能抑制肝细胞癌中铁死亡的发生；抑制Nrf2的表达能增强细胞铁死亡。

4.2 铁死亡与帕金森
最近研究证明，铁死亡很有可能是引起PD神经退行性变细胞死亡的通路之一，铁是治疗PD的有效靶点。在细胞和MPTP诱导的PD小鼠模型中运用铁螯合剂（去铁酮），能减少氧化应激，增强多巴胺可利用性，从而改善现有的运动症状和减少运动功能的退化。早期阶段的PD患者中，应用去铁酮治疗可减缓运动缺陷的进展，减少现有的运动症状。在MPTP治疗前24小时给小鼠注射铁死亡抑制剂ferrostatin-1可显著挽救行为障碍和神经元丢失，这表明常见的PD毒素在动物模型中引起神经退行性变的机制可能是铁死亡。

结语

基础研究中经常涉及到对多种细胞死亡方式的研究，如细胞自噬、凋亡、焦亡等。细胞铁死亡是最近几年才被发现的一种细胞死亡方式，目前对它的形态学、生物学、机制通路有了部分了解，但铁死亡过程涉及多种机制，受到信号通路的精密调控，铁死亡与疾病的发生有何种联系，是否与其他细胞死亡方式联合介导疾病的进展，因此，进一步深入研究铁死亡的作用机理，研究其在不同疾病类型中的作用，对寻找相关疾病的治疗靶点、靶向药物的研发具有重要意义。

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