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背景：

细胞有能力对各种类型的环境信号作出反应，在许多情况下，这些信号诱导细胞朝向或远离这些信号。细胞如何感知这些诱因，以及它们如何将这些信息传递给控制细胞易位的细胞骨架机制，是生物学中最古老也是最具挑战性的问题之一。趋化性，或向弥散性化学诱因的迁移，已经被研究了一个多世纪，但关于细胞如何对其他诱因作出反应的信息才刚刚开始出现，例如在趋化(表面的化学诱因)期间底物相关诱因，趋硬性(机械基质顺应性)和拓扑性(基质的几何特征)。

简介：

2021年5月14日，来自美国北卡罗来纳大学林恩伯格综合癌症中心的James E. Bear教授课题组在Nat Rev Mol Cell Biol（IF: 55.47）杂志上发表题为“The principles of directed cell migration”的综述^[1]。在本文中，作者提出四个共同的原则或支柱，作为所有形式的定向迁移的基础。首先，必须产生一个信号，这一过程在生理环境中比早期研究表明的要微妙得多。其次，信号必须被感知，有时是通过细胞表面受体，但也以不完全清楚的方式，如机械诱因的情况下。第三，信号必须从传感模块传输到执行实际运动的装置，这一步骤通常需要放大。第四，信号必须转换成相对于基质的不对称力的应用，这主要涉及细胞骨架，但也可能包括其他参与者。利用这四个支柱，我们可以比较不同类型的定向迁移之间的一些相似性，也可以突出细胞对环境提供的不同诱因作出反应的机制的多样性。

主要结果：

定向迁移的四大支柱。

信号的产生。

为了实现定向迁移，必须首先产生一个信号。这个信号可能是一种短暂的提示，比如分泌到环境中的扩散化学信号，用来指导细胞进行短暂的迁移。或者，信号可能涉及环境的长期变化，长时间引导细胞，例如物理路径的产生。

趋化性。趋化是由扩散诱因的产生介导的。当这些诱因被均匀呈现时，细胞就会进行趋化作用，相对于未受刺激的细胞，它们会以更快的速度和/或更高的转动频率随机迁移。然而，如果预迁移信号以梯度的形式出现，则发生定向迁移。诱导定向迁移的扩散剂包括由不同来源产生的大量不同种类的化学诱导剂。它们包括甲酰化肽、补体级联产物、磷脂代谢物和来自内皮细胞、上皮细胞和基质细胞的很多趋化因子和生长因子家族。此外，有报道称ATP和过氧化氢可以作为自分泌信号来放大趋化信号

趋触性。趋触性是对表面化学诱因的感知。主要的趋触性诱因是由ECM的组成部分提供的。多种细胞可以分泌ECM蛋白，如纤连蛋白、层粘连蛋白和各种胶原蛋白到环境中，形成不可溶的阵列，成为迁移基质或与现有基质结合，从而作为细胞自身或附近其他细胞的迁移诱因。不同于扩散趋化诱因，ECM触合诱因往往是相对稳定和持久的。由于ECM的许多成分可以相互结合，它们的沉积可以迭代创建复杂的触合诱因的混合物。

趋硬性。除了感知分子诱因外，细胞有能力感知基质硬度的差异，并通过向或远离硬度较高的区域迁移作出反应。这种硬度梯度最近已在小鼠胚胎肢芽体内得到证实。产生这些趋硬定向诱因需要改变细胞所遇到的机械环境，这可能会持续很长时间，并影响细胞的迁移几天或更长的时间。例如，ECM沉积量的增加往往会导致局部微环境的力学特性发生变化，从而产生一种混合的触-延-位线索。另一种生成机械诱因的方法是通过对现有ECM进行机械修改，即加强或放松它。

拓扑趋向性。拓扑趋向性是由生物物理诱因驱动的，细胞感知周围微环境的地形特征。天然组织元素，包括排列的胶原纤维、肌肉束、神经纤维、血管道和ECM内的孔隙或隧道状封闭轨迹，通常提供纳米或微米级的各向异性表面结构。迁移的细胞倾向于使其形状适应周围衬底的可用几何形状，以便向首选的方向迁移。然而，当考虑拓扑诱因如何指示迁移细胞的方向选择时，考虑细胞类型(考虑它们的独特属性)以及限制空间的大小是很重要的。例如，有研究表明，迁移的白细胞表现出变形虫运动，在3D重组胶原基质中遵循预先存在的轨迹。

图1：信号的产生

信号的感知。

一旦信号产生，细胞必须能够感知信号。在趋化性的情况下，这是受体与配体相互作用的一个相当简单的过程。然而，对其他诱因的感知步骤，如底物的机械顺应性，则不那么直接，涉及更复杂的机械转导途径，涉及表面蛋白和机械耦合的细胞内蛋白。

图2：信号的感知

信号的传递。

在定向迁移的第三个支柱中，信号必须从传感器传输到移动细胞所需的装置。在某些情况下，这通过极化的第二信使途径发生，但在其他情况下，信号转导机制和运动机制可能重叠，如在硬膜趋化过程中。在传递过程中，一个微弱的信号(以诱因的浅梯度形式)经常被放大以产生强大的细胞反应。

图3：信号的传递

信号的执行。

细胞的迁移，无论是单独的还是成群的，相对于它们的环境，需要产生相对于基质的不对称或极化力。产生这种力量有几个来源，但一个关键的概念是，定向迁移促进信号会使这些力量偏向或远离环境诱因。定向细胞迁移提示并不激活细胞易位的特殊机制，但会使正常、随机细胞迁移过程中的迁移和细胞极性机制产生偏差。根据特定细胞类型所使用的迁移模式，多种定向迁移诱因可以汇聚在一组导致细胞易位的力产生机制上。

图4：信号的执行

结论和展望：

定向迁移已经被研究了几十年，但我们对支撑这一过程的机制的理解只是在过去的十年才显著增加。产生各种因素的稳定和/或可调梯度的新方法、可控的基底几何结构和用于细胞三维成像的新方法、生理环境，已经扩展了我们对执行定向迁移所需的分子和细胞过程的知识。本文提出的统一的概念性框架使我们能够突出这一进展。展望未来，我们希望这一框架将促使该领域填补我们在理解方面的空白。

为了有效地治疗人类疾病，有必要对定向细胞迁移有更深的了解。阻断肿瘤细胞离开原发肿瘤或进入血管或淋巴管的干预措施可能是阻断转移的一种有效方法，转移是癌症临床最致命的方面。同样，在慢性疾病如关节炎、哮喘和动脉粥样硬化的情况下，减弱免疫细胞在炎症区域的招募可以改善疾病的预后。相反，促进免疫细胞亚群迁移到肿瘤中可以改善抗癌免疫疗法。免疫细胞或成纤维细胞的不适当迁移也可分别导致自身免疫性疾病和纤维化。最后，让神经元细胞忽略神经损伤等停止信号的方法可能会导致瘫痪的再生治疗。了解细胞如何使用不同的迁移模式(例如，变形虫和间充质细胞)，对这些疾病状态中出现的各种化学、机械、几何和电子诱因作出反应，有可能导致识别新的治疗途径。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41580-021-00366-6

参考文献：

[1] SenGupta S, Parent CA, Bear JE. The principles of directed cell migration. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 May 14. doi: 10.1038/s41580-021-00366-6. Epub ahead of print. PMID: 33990789.

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